Fisiopatología de la Inmunidad Innata

El objetivo general de nuestro laboratorio se concentra en el estudio de diversos factores que regulan la actividad de las células de la inmunidad innata denominadas células citotóxicas naturales o células NK en diferentes situaciones fisiopatológicas. Este interés surge del hecho de que las células NK son fundamentales de la inmunidad contra diversos virus y contra tumores, y en el direccionamiento de la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil Th1/pro-inflamatorio. Nuestros estudios tienen implicancias traslacionales ya que a partir del conocimiento generado aspiramos contribuir al desarrollo y optimización de estrategias terapéuticas para pacientes con cáncer y patologías de trasfondo inmunológico a través de la manipulación de la actividad biológica de células NK.

Fisiopatología de la Inmunidad Innata

  • Director

    Dr. Norberto W. Zwirner Currículum Vitae

    Investigador Principal CONICET

    Profesor Asociado, Asignatura Inmunoquímica, Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA.

  • Integrantes

    Dra. Mercedes Beatriz Fuertes (Investigadora Adjunta CONICET)

    Dra. Carolina Inés Domaica (Investigadora Asistente CONICET)

    Dra. Andrea Ziblat (becaria postdoctoral CONICET)

    Lic. Nicolás Ignacio Torres (becario de doctorado CONICET)

    Lic. Sol Yanel Núñez (becaria de doctorado CONICET)

    Bioq. Florencia Secchiari (becaria de doctorado Agencia)

    Srta. Jessica Sierra (estudiante de Licenciatura en Ciencias Biológicas, FCEN, UBA)

Línea de investigación

Las células NK se caracterizan por su capacidad de reconocer y eliminar células tumorales y células infectadas con virus, desempeñando un papel relevante durante el crecimiento de tumores y durante procesos infecciosos virales. Asimismo, estas células poseen la capacidad de direccionar la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil Th1/proinflamatorio y citotóxico debido que establecen un diálogo recíproco con células dendríticas y las capacita para promover la diferenciación de los linfocitos T CD4 hacia un perfil Th1 y de los linfocitos T CD8 hacia un perfil citotóxico (CTL). Esta función central de las células NK las hacen atractivas para el desarrollo de estrategias de estimulación mediante el empleo de factores endógenos y exógenos tendientes a explotar sus capacidades regulatorias y terapéuticas para el tratamiento de diferentes condiciones fisiopatológicas. En este marco, nuestros estudios se orientan a:

- investigar los mecanismos subyacentes a la interacción entre células NK y células dendríticas;

- estudiar si las células mieloides supresoras expandidas durante el crecimiento tumoral afectan a las células NK y evaluar si es posible reprogramar a las células mieloides supresoras mediante la estimulación de las células NK;

- elucidar el rol de las células NK en el desarrollo de la respuesta inmune mediada por linfocitos T citotóxicos contra células tumorales;

- caracterizar el perfil de glicanos que expresan las células NK y el rol de sus ligandos específicos en la regulación de las funciones efectoras de las células NK;

- estudiar el rol de diversas citoquinas sobre las funciones efectoras de las células NK; e

- investigar mecanismos de escape que contribuyen a la progresión, metástasis y recidivas en pacientes con tumores renales y leucemias mieloblásticas agudas.

Aspiramos a realizar un aporte al desarrollo de estudios traslacionales en medicina humana que involucren la optimización de estrategias terapéuticas tendientes a la estimulación de las funciones efectoras de las células NK y de utilidad para pacientes con cáncer u otras patologías de trasfondo inmunológico.

Colaboraciones

Hospital de Niños "Ricardo Gutiérrez"

A través de colaboraciones establecidas con profesionales del Servicio de Inmunología del Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” de la ciudad de Buenos Aires, nos dedicamos a la caracterización de nuevas entidades clínicas en pacientes sospechados de padecer inmunodeficiencias primarias que comprometen a las células NK con el fin de realizar un mejor abordaje terapéutico.

CEMIC

El cáncer de riñón es un tipo de cáncer con una incidencia importante en nuestra población. Existen varios tipos de cáncer de riñón, siendo el cáncer de células claras el más frecuente (más del 80% de los tumores renales) y el de mayor potencial metastático. La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para pacientes con cáncer renal. A pesar del papel crítico de las células NK durante la inmunovigilancia contra tumores, en la clínica es frecuente observar el crecimiento tumoral en huéspedes inmunocompetentes (ya sea un tumor primario como las metástasis) debido a una resistencia intrínseca de las células tumorales y al desarrollo de mecanismos de escape tumoral que, en última instancia, favorecen la progresión tumoral y el establecimiento de metástasis. Los mecanismos que conducen a la función alterada en las células NK son muy poco conocidos. Por ello, hemos establecido una colaboración con médicos de la Sección Urología del Departamento de Cirugía del CEMIC el fin de investigar estos mecanismos de escape tumoral.

Hospital Italiano de Buenos Aires

Las leucemias mieloblásticas agudas son las más frecuentes en el adulto y presentan una alta tasa de recidivas, lo que impone el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Uno de los mecanismos propuestos para explicar las recaídas es la inmunosupresión inducida por las células tumorales. En pacientes con leucemia mieloblástica aguda o con síndrome mielodisplásico presentan defectos fenotípicos y funcionales en células NK pero los mecanismos involucrados permanecen desconocidos. A través de una colaboración establecida con médicos de la Sección Hematología del Hospital Italiano de la Ciudad de Buenos Aires pretendemos investigar los mecanismos por los cuales se detectan células NK disfuncionales en pacientes con leucemias mieloblásticas agudas y síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, ya que muchos de éstos evolucionan hacia esta forma de leucemia.

Publicaciones

(Desde 2007)
  1. Cytokine-driven regulation of NK cell functions in tumor immunity: role of the MICA-NKG2D system. Zwirner N.W., Fuertes M.B., Girart M.V., Domaica C.I. and Rossi L.E. Cytokine and Growth Factors Review (USA). Review. 18:159-170 (2007).
  2. Engagement of TLR3, TLR7 and NKG2D regulate IFN-g secretion but not NKG2D-mediated cytotoxicity by human NK cells stimulated with suboptimal doses of IL-12. Girart M.V., Fuertes M.B., Domaica C.I., Rossi, L.E. and Zwirner N.W. J. Immunol. 179:3472-3479 (2007).
  3. Intracellular retention of the NKG2D ligand MICA in human melanomas confers immune privilege and prevents NK cell-mediated cytotoxicity. Fuertes M.B., Girart M.V., Molinero L.L., Domaica C.I., Rossi, L.E., Barrio M.A., Mordoh J., Rabinovich G.A. and Zwirner N.W. J. Immunol. 180:4606-4614 (2008).
  4. Tumor-experienced T cells promote NK cell activity through trogocytosis of NKG2D and NKp46 ligands. Domaica C.I., Fuertes M.B., Rossi, L.E., Girart M.V., Ávila D.E., Rabinovich G.A. and Zwirner N.W. EMBO Rep. 10:908-915 (2009).
  5. Overcomming the hurdles of tumor immunity by targeting regulatory pathways in innate and adaptive immune cells. Zwirner N.W., Croci D.O., Domaica C.I. and Rabinovich G.A. Curr. Pharm. Design. 16:255-267 (2010).
  6. Cytokine regulation of natural killer (NK) cell effector functions. Zwirner N.W. and Domaica C.I. Biofactors 36:274-288 (2010).
  7. Nuclear factor (NF)-kB controls expression of the immunoregulatory glycan-binding protein galectin-1. Toscano M.A., Campagna L., Molinero L.L., Cerliani J.P., Croci D.O., Ilarregui J.M., Fuertes M.B., Nojek I.M., Fededa J.P., Zwirner N.W., Costas M.A. and Rabinovich G.A. Mol. Immunol. 48:1940-1949 (2011).
  8. Premalignant quiescent melanocytic nevi do not express the MHC class I chain-related protein A. Fuertes M.B., Rossi L.E., Peralta C.M., Cabrera H.N., Allevato M.A., and Zwirner N.W. Medicina (Buenos Aires) 71:357-360 (2011).
  9. Histone deacetylase inhibitors impair NK cell viability and effector functions through inhibition of activation and receptor expression. Rossi L.E., Avila D.E., Spallanzani R.G., Ziblat A., Fuertes M.B., Lapyckyj L., Croci D., Rabinovich G.A., Domaica C.I., and Zwirner N.W. J. Leukoc. Biol. 91:321-331 (2012).
  10. Human Natural Killer cell maturation defect supports in vivo CD56bright to CD56dim lineage development. Domaica C.I., Fuertes M.B., Uriarte I., Girart M.V., Sardañons J., Comas D.I., Di Giovanni D., Gaillard M.I., Bezrodnik L and Zwirner N.W. PLoS One 12:e51677 (2012).
  11. Expansion of CD11b+Ly6G+Ly6Cint cells driven by medroxiprogesterone acetate in mice bearing breast tumors restrain NK cell effector functions. Spallanzani R.G., Dalotto-Moreno T., Raffo Iraolagoitia X.L., Ziblat A., Domaica C.I., Avila D.E., Rossi L.E., Fuertes M.B., Battistone M.A., Rabinovich G.A., Salatino M. and Zwirner N.W. Cancer Immunol. Immunother. 12:1781-1795 (2013).
  12. IL-27 stimulates human NK-cell effector functions and primes for IL-18 responsiveness. Ziblat A., Domaica C.I., Spallanzani R.G., Raffo Iraolagoitia X.L., Rossi L.E., Avila D.E., Torres N.I., Fuertes M.B., and Zwirner N.W. Eur. J. Immunol. 45:192-202 (2015).
  13. Regulatory Dendritic Cells restrain NK cell IFN-γ production through mechanisms involving NKp46, IL-10 and MHC class I-specific inhibitory receptors. Spallanzani R.G., Torres N.I., Avila D.E., Ziblat A., Raffo Iraolagoitia X.L., Rossi L.E., Domaica C.I., Fuertes M.B., Rabinovich G.A. and Zwirner N.W. J. Immunol. 195:2141-2148 (2015).
  14. NK cells restrain spontaneous anti-tumor CD8+ T cell priming through PD-1/PD-L1 interactions with dendritic cells. Raffo Iraolagoitia X.R., Spallanzani R.G., Torres N.I., Araya R.E., Ziblat A., Domaica C.I., Sierra J.M., Nuñez S.Y., Secchiari F., Gajewski T.F., Zwirner N.W, and Fuertes M.B. J. Immunol. 197:953-961 (2016).
  15. Expression and Functional Role of a7 Nicotinic Receptor in Human Cytokine-Stimulated NK Cells. Zanetti S.R., Ziblat A., Torres N.I., Zwirner N.W., and Bouzat C. J. Biol. Chem. 291:16541-16552 (2016).
  16. Predictive outcomes for HER2-enriched cancer using growth and metastasis signatures driven by SPARC. Guttlein L.N., Benedetti L.G., Fresno C., Spallanzani R.G., Mansilla S.F., Rotondaro C., Raffo Iraolagoitia X.L., Salvatierra E., Bravo A.I., Fernandez E.A., Gottifredi V., Zwirner N.W., Llera A.S., and Podhajcer O.L.Mol. Cancer. Res. 2016 Dec 28. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0243-T.
  17. Regulation of NK cell activation and effector functions by the IL-12 family of cytokines: the case of IL-27. Zwirner N.W., and Ziblat A. Front. Immunol.8:25 (2017). doi: 10.3389/fimmu.2017.00025

Premios

Desde 2005 hasta la fecha
  • 2005. Premio Accésit de la Fundación Florencio Fiorini y LALCEC (Liga Argentina de Lucha contra el Cáncer). “Identificación de un nuevo mecanismo de escape tumoral basado en la retención intracelular de MICA, un ligando activador de célula NK, que confiere privilegio inmunológico y escape de la citotoxicidad mediada por células NK“. Fuertes M.B., Girart M.V., Domaica C.I., Barrio M., Rabinovich G.A. y Zwirner N.W.
  • 2005. Premio Aarón Kaminsky de la Sociedad Argentina de Dermatología. “Estudio de la expresión de MICA en nevos melanocíticos (Fase 1. Nevos celulares quiescentes)”. Peralta C., Cabrera M., Allevato M., Fuertes M.B. y Zwirner N.W.
  • 2006. Premio "Premio León Cherny" otorgado por la Sociedad Argentina de Investigación Clínica al mejor trabajo interdisciplinario. “Transferencia activa de MICA desde la superficie de células tumorales a la superficie de linfocitos T”. Domaica C.I., Fuertes M.B., Girart M.V., Rossi L.E. y Zwirner N.W.
  • 2010. Premio "Dr. Leonardo Satz" de la Sociedad Argentina de Inmunología. “NKp46- and IL-10-dependent silencing of NK cell-mediated IFN-g production upon cross talk with tolerogenic dendritic cells”. Ávila D.E., Rossi L.E., Domaica C.I., Spallanzani R.G., Ziblat A., Rabinovich G.A., Zwirner N.W.

Tesis aprobadas

Desde 2008 hasta la fecha
  • 2008. Lic. Mercedes B. Fuertes. Rol del sistema MICA-NKG2D en la inmunovigilancia y en el escape tumoral. Tesis de Doctorado. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente) con mención especial del jurado. Director: Dr. Norberto W. Zwirner.
  • 2009. Lic. Carolina Inés Domaica. Eventos tempranos en la interface tumor-linfocito T y consecuencias sobre la actividad de las células NK. Tesis de Doctorado. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Director: Dr. Norberto W. Zwirner.
  • 2010. Lic. María Victoria Girart. Regulación de la actividad biológica de las células NK por receptores de tipo Toll y por células dendríticas. Implicancias en la inmunidad contra tumores. Tesis de Doctorado. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Director: Dr. Norberto W. Zwirner.
  • 2012. Lic. Lucas Ezequiel Rossi. Impacto de los inhibidores de Deacetilasas de Histonas (iHDAC) sobre la funcionalidad de células NK. Tesis de Doctorado. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Director: Dr. Norberto W. Zwirner.
  • 2014. Bioq. Raúl Germán Spallanzani. Impacto de la regulación hormonal en el escape tumoral mediado por células NK. Tesis de Doctorado. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Director: Dr. Norberto W. Zwirner.
  • 2015. Lic. Andrea Ziblat. Regulación del fenotipo y funcionalidad de las células Natural Killer humanas por IL-23 e IL-27, nuevas citoquinas de la familia de IL-12. Tesis de Doctorado. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Director: Dr. Norberto W. Zwirner.
  • 2016. Bioq. Ximena Lucía Raffo Iraolagoitia, Rol de las células NK en el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa mediada por linfocitos T CD8 contra antígenos tumorales. Tesis de Doctorado. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Directora: Dra. Mercedes B. Fuertes.
  • 2016. Srta. Jessica Mariel Sierra. Regulación de la expresión de PD-L1 en células NK humanas y estudio de su capacidad regulatoria. Tesis de Licenciatura. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Calificación: 10 (sobresaliente). Directora: Dra. Mercedes B. Fuertes.
Laboratorios
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