Estudios de la Fisiopatología del Ovario

Un óptimo desarrollo folicular es fundamental para obtener ovocitos de buena calidad, lo que requiere la formación de vasos sanguíneos maduros en el ovario que permitan la llegada de nutrientes y hormonas a los folículos. Existen muchos desórdenes en el ovario que involucran defectos en el desarrollo vascular (angiogénesis), como la anovulación e infertilidad, falla ovárica prematura, pérdida de embarazo, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) y el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS). Si se logran revertir las alteraciones en la angiogénesis en determinadas condiciones patológicas, es posible que también se logre una mejora en estas patologías. En base a esto, el estudio de la angiogénesis es de fundamental importancia en el ovario, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. En nuestro laboratorio, para lograr establecer estrategias terapéuticas y diagnósticas, utilizamos modelos experimentales desarrollados en roedor, cultivos y líneas celulares, y muestras humanas (fluidos foliculares) provenientes de técnicas de fertilización asistida.

Por lo tanto, uno de los pilares de nuestro laboratorio es combinar en forma permanente la investigación básica en angiogénesis con la práctica clínica para mejorar la funcionalidad ovárica en casos de patologías con angiogénesis alterada con el objetivo de encontrar nuevas terapias en estas pacientes.

Estudios de la Fisiopatología del Ovario

  • Directora

    Dra. Fernanda Parborell

    Dra. en Cs Químicas de la Fac. Cs. Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires

  • Integrantes


    Dra. Dalhia Abramovich
    Investigadora Adjunta-CONICET
     
    Dra. Leopoldina Scotti
    Becaria postdoctoral-CONICET
     
    Lic. Natalia Pascuali
    Becaria doctoral-CONICET
     
    Lic. Mariana Di Pietro
    Becaria doctoral-ANPCyT
  • Colaboraciones

    Dr. Ignacio De Zúñiga-Pregna
    Medicina Privada

    Dr. Gareth Owen
    Unidad de Reproducción y Desarrollo. Fac. Cs  Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

    Dra. Dolores Busso
    Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Escuela de Medicina, Santiago, Chile

    Dra. Myriam Laconi
    INBIOMED- IMBECU, Fac. Cs de la Salud, Universidad Mendoza, Mendoza.

Líneas de Investigación

* “Participación de factores proangiogénicos (ANGPTs: angiopoietinas, PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas, etc.) en el desarrollo del Síndrome de Hiperestimulación ovárica (OHSS)”

El OHSS es una complicación severa del crecimiento y maduración folicular ocasionada por la inducción de la ovulación con gonadotrofinas en tratamientos de fertilización asistida (ART). La prevalencia de OHSS se encuentra entre el 5-10% de las pacientes que se someten a ART. Además, la forma severa de OHSS afecta al 0,5-5% de estas pacientes, requiriendo en algunos casos cuidados intensivos. Una de las características principales del OHSS es un aumento significativo de la permeabilidad de la microvasculatura. Se ha demostrado que el VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular) es uno de los principales candidatos involucrados en la patogénesis de OHSS, induciendo  la permeabilidad vascular y por consiguiente, la presencia de ascitis en las pacientes. En el desarrollo de una vasculatura estable, madura y funcional otros sistemas angiogénicos colaboran en forma coordinada y complementaria al VEGF. Debido a que en la actualidad es escasa la información que se dispone acerca de la fisiopatología de la enfermedad y de sus posibles tratamientos, nos propusimos evaluar la participación de otros sistemas angiogénicos en el desarrollo de la patología de OHSS.

 

* Oncofertilidad: “Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para prevenir el daño de la función ovárica inducida por drogas quimioterapéuticas y/o radioterapia en pacientes jóvenes con cáncer”

Se calcula que 1 de cada 50 mujeres son diagnosticados con cáncer antes de los 39 años. Además, el número de niños que padecen esta enfermedad se ha incrementado en los últimos años. En Argentina, se esperan 1400 casos por año (450 entre niñas de 5 a 15 años).

La falla ovárica prematura (FOP) puede ser ocasionada por tratamientos con drogas quimioterapéuticas o radioterapia y por ende, causando infertilidad en las pacientes jóvenes. Las drogas quimioterapéuticas (agentes alquilantes: ciclofosfamida, procarbacina, cisplatin, doxorubicina entre otras) poseen un fuerte efecto tóxico sobre el ovario, afectando tanto al ovocito como a las células foliculares. Actualmente, los tratamientos para POF consisten en terapias de reemplazo hormonal (estradiol), anticonceptivos orales y en distintas opciones para preservar la fertilidad (supresión de FSH/LH por agonistas de GnRH, criopreservación de ovocitos, embriones y material ovárico). Por lo tanto, en nuestro laboratorio realizamos estudios para diseñar nuevas estrategias para preservar la función ovárica en estas pacientes.

 

* “Preservación de la fertilidad durante la perimenopausia”

Después de los años setenta, la incorporación de la mujer en la vida laboral aumentó drásticamente, por lo que ahora la búsqueda de una estabilidad económica y profesional son las principales razones por las que muchas mujeres deciden postergar el embarazo. Una de las principales consecuencias de postergar el embarazo hasta una edad más avanzada es que, a partir de los 35 años, la fertilidad sufre un deterioro significativo, de modo que se incrementan las dificultades para concebir. Una vez superada la barrera de los 38 años, la tasa de infertilidad femenina se eleva hasta el 65%-70%. La fertilidad disminuye con la edad de la mujer, no sólo por la pérdida de folículos, sino también por un fuerte deterioro en la calidad de los ovocitos.

En los últimos años, se  ha observado que algunas moléculas están implicadas en la protección de la apoptosis y en la estimulación de la angiogénesis. Por lo tanto, el estudio de estas moléculas sobre el ovario contribuirá al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la preservación de la fertilidad en aquellas pacientes en edad reproductiva avanzada.

 

* “Mecanismos fisiopatológicos de la angiogénesis ovárica en el Síndrome de Ovario Poliquístico (PCOS)”.

El Síndrome de Ovario Poliquístico (PCOS) es la afección endocrina más común en mujeres en edad reproductiva. Este síndrome se caracteriza por alteraciones tanto endocrinas como metabólicas y reproductivas, produciendo una disminución en la fertilidad. Se presenta de manera heterogénea siendo variables los signos y síntomas presentes en cada paciente y es interesante que aún no se conoce su etiología. Por todo esto, los tratamientos que se aplican en la actualidad, tanto para el síndrome metabólico como para la infertilidad, no son eficientes en todas las pacientes y continuamente son revisados y consensuados a nivel mundial. Una de las características de este síndrome es una alteración en la angiogénesis ovárica. Por lo tanto, el objetivo de nuestro laboratorio es estudiar los mecanismos fisiopatológicos de la angiogénesis ovárica en PCOS con el fin de aportar conocimientos acerca de la etiología de la enfermedad y diseñar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la fertilidad en estas pacientes. También apuntamos a comprender el mecanismo de acción de los tratamientos que se aplican en la actualidad para poder mejorar y personalizar la aplicación de los mismos con el fin de lograr una mayor eficacia.

Vasos sanguíneos de membrana corionalantoidea. Verde: cél. endoteliales. Rojo: cél. periendoteliales

Publicaciones más relevantes

Últimos 5 años

1. Di Pietro M, Parborell F, Irusta G, Pascuali N, Bas D, Bianchi MS, Tesone M, Abramovich D. Metformin regulates ovarian angiogenesis and follicular development in a female polycystic ovary syndrome rat model. Endocrinology. 2015 Apr;156(4):1453-63.

2. Scotti L, Abramovich D, Pascuali N, Durand LH, Irusta G, de Zúñiga I, Tesone M, Parborell F. Inhibition of angiopoietin-1 (ANGPT1) affects vascular integrity in ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Reprod Fertil Dev. 2014 Nov 11.

3. Scotti L, Abramovich D, Pascuali N, Irusta G, Meresman G, Tesone M, Parborell F. Local VEGF inhibition prevents ovarian alterations associated with ovarian hyperstimulation syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt B:392-401.

4. Scotti L, Parborell F, Irusta G, De Zuñiga I, Bisioli C, Pettorossi H, Tesone M, Abramovich D. Platelet-derived growth factor BB and DD and angiopoietin1 are altered in follicular fluid from polycystic ovary syndrome patients. Mol Reprod Dev. 2014 Aug;81(8):748-56.

5. Lange S, Gonzalez I, Pinto MP, Arce M, Valenzuela R, Aranda E, Elliot M, Alvarez M, Henriquez S, Velasquez EV, Orge F, Oliva B, Gonzalez P, Villalon M, Cautivo KM, Kalergis AM, Pereira K, Mendoza C, Saez C, Kato S, Cuello MA, Parborell F, Irusta G, Palma V, Allende ML, Owen GI. Independent anti-angiogenic capacities of coagulation factors X and Xa. J Cell Physiol. 2014 Nov;229(11):1673-80.

6. Irusta G, Pazos MC, Abramovich D, De Zúñiga I, Parborell F, Tesone M. Effects of an inhibitor of the γ-secretase complex on proliferation and apoptotic parameters in a FOXL2-mutated granulosa tumor cell line (KGN). Biol Reprod. 2013 Jul 11;89(1):9.

7. Velasquez EV, Ríos M, Ortiz ME, Lizama C, Nuñez E, Abramovich D, Orge F, Oliva B, Orellana R, Villalon M, Moreno RD, Tesone M, Rokka A, Corthals G, Croxatto HB, Parborell F, Owen GI. Concanavalin-A induces granulosa cell death and inhibits FSH-mediated follicular growth and ovarian maturation in female rats. Endocrinology. 2013 May;154(5):1885-96.

8. Ferder I, Parborell F, Sundblad V, Chiauzzi V, Gómez K, Charreau EH, Tesone M, Dain L. Expression of fragile X mental retardation protein and Fmr1 mRNA during folliculogenesis in the rat. Reproduction. 2013 Apr 15;145(4):335-43.

9. Scotti L, Abramovich D, Pascuali N, de Zúñiga I, Oubiña A, Kopcow L, Lange S, Owen G, Tesone M, Parborell F. Involvement of the ANGPTs/Tie-2 system in ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Mol Cell Endocrinol. 2013 Jan 30;365(2):223-30.

10. Abramovich D, Irusta G, Bas D, Cataldi NI, Parborell F, Tesone M. Angiopoietins/TIE2 system and VEGF are involved in ovarian function in a DHEA rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinology. 2012 Jul;153(7):3446-56.

11. Parborell F, Abramovich D, Irusta G, Tesone M. Angiopoietin 1 reduces rat follicular atresia mediated by apoptosis through the PI3K/Akt pathway. Mol Cell Endocrinol. 2011 Aug 22;343(1-2):79-87.

 

12. Scotti L, Irusta G, Abramovich D, Tesone M, Parborell F. Administration of a gonadotropin-releasing hormone agonist affects corpus luteum vascular stability and development and induces luteal apoptosis in a rat model of ovarian hyperstimulation syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2011 Mar 30;335(2):116-25.

13. Faut M, Elia EM, Parborell F, Cugnata NM, Tesone M, Motta AB. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and early folliculogenesis during an acute hyperandrogenism condition. Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):333-7.

14. Irusta G, Abramovich D, Parborell F, Tesone M. Direct survival role of vascular endothelial growth factor (VEGF) on rat ovarian follicular cells. Mol Cell Endocrinol. 2010 Aug 30;325(1-2):93-100.

15. Andreone L, Velásquez EV, Abramovich D, Ambao V, Loreti N, Croxatto HB, Parborell F, Tesone M, Campo S. Regulation of inhibin/activin expression in rat early antral follicles. Mol Cell Endocrinol. 2009 Oct 15;309(1-2):48-54.

16. Abramovich D, Irusta G, Parborell F, Tesone M. Intrabursal injection of vascular endothelial growth factor trap in eCG-treated prepubertal rats inhibits proliferation and increases apoptosis of follicular cells involving the PI3K/AKT signaling pathway. Fertil Steril. 2010 Mar 15;93(5):1369-77.

17. Abramovich D, Rodriguez Celin A, Hernandez F, Tesone M, Parborell F. Spatiotemporal analysis of the protein expression of angiogenic factors and their related receptors during folliculogenesis in rats with and without hormonal treatment. Reproduction. 2009 Feb;137(2):309-20. 

Premios

  • Premio “Sociedad Argentina de Medicina reproductiva (SAMER)” 2013, por el trabajo “Angiogénesis: de la ciencia básica a la aplicación clínica en enfermedades reproductivas femeninas”. Griselda Irusta, Leopoldina Scotti, Camila Pazos, Natalia Pascuali, Ignacio de Zúñiga, Claudio Bisioli, Fabio Sobral, Marta Tesone, Fernanda Parborell y Dalhia Abramovich.
  • Premio al Mejor Simposio de Investigadores Jóvenes SAFE 2012 por el simposio “Aplicaciones Clínicas del Estudio de la Angiogénesis”. Coordinadora: Dra. Dalhia Abramovich. Octubre 2012, Mendoza, Argentina. Simposio presentado en la XLIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental.
  • Primer premio del Concurso “Premio CEGyR al mejor trabajo científico publicado: Avances en medicina reproductiva”, 2009, por el trabajo “Intrabursal Administration of the Antiangiopoietin 1 Antibody Produces a Delay in Rat Follicular Development Associated with an Increase in Ovarian Apoptosis Mediated by Changes in the Expression of BCL2 Related Genes” Fernanda Parborell, Dalhia Abramovich and Marta Tesone.
  • Premio "ACCESIT" al mejor trabajo de investigación del año 2007, otorgado por la Sociedad Argentina en Medicina Reproductiva (SAMER) por el trabajo "Rol de factores angiogénicos sobre la apoptosis ovárica: de la ciencia básica a las perspectivas clínicas”. Dalhia Abramovich, Fernanda Parborell y Marta Tesone.

Capítulos de Libros

  • Fisiopatología endocrinológica: Bioquímica y Métodos diagnósticos. Fascículo IX: Función Reproductiva Femenina: Bases fisiológicas, fisiopatología y su diagnóstico. “Regulación hormonal y neural del ovario” Dalhia Abramovich, Parborell Fernanda y Marta Tesone.  Separata 2007 fascículo XII Vol. 15 Nº8 19-34, Editorial Montpellier.
  • Reproductive Endocrinology - A Molecular Approach. Chapter 21: "Autocrine and Paracrine Regulation of the Ovary". Marta Tesone, Dalhia Abramovich, Griselda Irusta, and Fernanda Parborell. Pag. 241-248, Editorial Spinger, Chedrese, Pedro J. (Ed.) 2009 ISBN: 978-0-387-88185-0
  • El Óvulo como Paciente. Capítulo: “Foliculogénesis”. Dalhia Abramovich, Griselda Irusta, Fernanda Parborell. Editorial Ascune 2014.
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