Células Madre

En este laboratorio se investiga el papel de las células madre en procesos fisiológicos normales o patológicos tumorales, analizando la presencia de marcadores que permitan diferenciar un fenotipo normal/tumoral y el papel que el microambiente celular/molecular pueda tener en la determinación de los mismos o en la dirección de las posibles metástasis en el caso del fenotipo tumoral. Asimismo, se utilizarán células madre pluripotenciales inducidas para poder profundizar en estos estudios con independencia de la determinación previa del ambiente fisiopatológico.

Células Madre

  • Directores:

    Dra. Norma Alejandra Chasseing / Dr. Juan Carlos Calvo
  • Grupos Integrantes:


    Grupo de Investigación: Células Madre/Estromales Mesenquimales y Microambiente Tumoral

    Dra. Marcela F. Bolontrade - Investigadora Adjunta (CONICET)


    Becarias Doctorales:

    - Lic. En Cs. Biológicas, Amorós Mariana A.  - Becaria CONICET

    - Lic. En Genética, Gutiérrez Luciana M. - Becaria CONICET

     



    Grupo de Investigación: Células Madre Tumorales y Reprogramación Metabólica

     

    Dr. Luciano Vellón

    Doctor de la Universidad de Buenos Aires. Area Ciencias Fisiológicas. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (2003). Investigador Adjunto CONICET (2014).


    Lic. María Paula Marks
    Licenciada en Genética. Facultad de Ciencias exactas, Químicas y Naturales, Universidad Nacional de Misiones (2013). Becaria Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud (2014).

Grupo de Investigación: Células Madre/Estromales Mesenquimales y Microambiente Tumoral

Línea de Investigación

Las células Madre/Estromales Mesenquimales (MSCs) forman parte del estroma de varios tejidos. Componen una población heterogénea con capacidad migratoria hacia tejidos en remodelación incluyendo tumores. Las MSCs poseen la habilidad de responder y a su vez modular su microentorno debido a sus funciones inmunomodulatorias, proliferativas y remodelativas de matriz extracelular como su respuesta angiogénica, entre otras. El establecimiento y diseminación de un tumor es un proceso complejo que involucra mecanismos de interacción entre señales producidas por las células tumorales y su microambiente.

Nuestro grupo estudia la interacción entre las MSCs y el microambiente tumoral evaluando los efectos de dichas células en mecanismos clave que regulan el crecimiento del tumor y su diseminación metastásica utilizando modelos tumorales de Osteosarcoma, Sarcoma de Ewing´s, y tumores hematológicos.

La comprensión de los mecanismos que modulan la progresión tumoral así como la diseminación metastásica, permitirá el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento del cáncer.

Colaboraciones
Publicaciones - Revistas Internacionales (últimos 5 años)
Publicaciones - Capítulos en libros
Congresos y Reuniones Científicas (Últimos 5 años)
Organización/Dictado De Cursos De Posgrado
Actividades De Divulgación Científica (Últimos 3 Años)

Grupo de Investigación: Células Madre Tumorales y Reprogramación Metabólica

Línea de Investigación

De acuerdo con la hipótesis de las células madre tumorales (CMTs), los tumores contienen una subpoblación de células que mantienen la capacidad de autorrenovación y de dirigir los procesos de diferenciación que contribuyen a la heterogeneidad tumoral. Las CMTs presentan resistencia a terapias convencionales, incluyendo quimioterapia y radiaciones ionizantes, y estarían implicadas en la recurrencia local de la enfermedad y metástasis durante la evolución de distintos tumores, incluyendo el cáncer de mama. Interesantemente, la “capacidad” de célula madre o stemnessparece ser un estado flexible, susceptible de ser adquirido o perdido por las células tumorales. Estos cambios implican no sólo una reprogramación epigenética sino también metabólica, por medio de la reactivación de vías clave (por ej, la vía del ácido mevalónico, requerida para la síntesis de productos tales como el colesterol y los isoprenoides). En ese sentido, nuestra línea de investigación se divide en 3 etapas principales:

1-Generación y caracterización por la tecnología de reprogramación celular de modelos putativos o “avatares” de CMTs a partir de líneas celulares derivadas de los diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama.

2-Estudio del papel de los distintos componentes de la vía del ácido mevalónico (MVA), durante la adquisición del estado CMT en modelos celulares de cáncer de mama.

3-Estudio de los efectos de inhibidores de la actividad de componentes críticos de la vía del MVA en el establecimiento del fenotipo CMT.

Publicaciones - Revistas internacionales (10 años)

1-MENENDEZ JA, SCHOEDER B, PEIRCE SK, VELLON L, PAPADIMITROPOULOU A, ESPINOZA I, LUPU R. Blockade of a key region in the extracellular domain inhibits HER2 dimerization and signaling. J Natl Cancer Inst (2015), 107(6): djv090. doi: 10.1093/jnci/djv090. Print 2015 Jun.

2-MENENDEZ JA, ALARCÓN T, COROMINAS-FAJA B, CUYÀS E, LÓPEZ-BONET E, MARTIN AG, VELLON L. Xenopatients 2.0: reprogramming the epigenetic landscapes of patient-derived cancer genomes. Cell Cycle (2014), 13 (3): 358-70.

3-VAZQUEZ-MARTIN A, CUFÍ S, LÓPEZ-BONET E, COROMINAS-FAJA B, CUYÀS E, VELLON L, IGLESIAS JM, LEIS O, MARTÍN AG, MENENDEZ JA. Reprogramming of non-genomic estrogen signaling by the stemness factor SOX2 enhances the tumor-initiating capacity of breast cancer cells. CellCycle (2013), 12(22): 3471-7.

4-COROMINAS-FAJA B, CUFÍ S, OLIVERAS-FERRAROS C, CUYÀS E, LÓPEZ-BONET E, LUPU R, ALARCÓN T, VELLON L, IGLESIAS JM, LEIS O, MARTÍN ÁG, VAZQUEZ-MARTIN A, MENENDEZ JA. Nuclear reprogramming of luminal-like breast cancer cells generates Sox2-overexpressing cancer stem-like cellular states harboring transcriptional activation of the mTOR pathway. Cell Cycle (2013), 12(18): 3109-24.

5-MANTEROLA L, HERNANDO-RODRÍGUEZ M, RUIZ A, APRAIZ A, ARRIZABALAGA O, VELLÓN L, ALBERDI E, CAVALIERE F, LACERDA HM, JIMENEZ S, PARADA LA, MATUTE C, ZUGAZA JL. 1-42 β-Amyloid peptide requires PDK1/nPKC/Rac 1 pathway to induce neuronal death. TranslPsychiatry (2013), 3:e219. doi: 10.1038/tp.2012.147. 

6-VAZQUEZ-MARTIN A, COROMINAS-FAJA B, CUFI S, VELLON L, OLIVERAS-FERRAROS C, MENENDEZ OJ, JOVEN J, LUPU R, MENENDEZ JA. The mitochondrial H (+) -ATP synthase and the lipogenic switch: New core components of metabolic reprogramming in induced pluripotent stem (iPS) cells. Cell Cycle (2013), 12(2): 207-18.

7-VAZQUEZ-MARTIN A, CUFI S, COROMINAS-FAJA B, OLIVERAS-FERRAROS C, VELLON L, MENENDEZ JA. Mitochondrial fusion by pharmacological manipulation impedes somatic cell reprogramming to pluripotency: new insight into the role of mitophagy in cell stemness. Aging (Albany NY) (2012), 4(6): 393-401.

8-CUFÍ S, VAZQUEZ-MARTIN A, OLIVERAS-FERRAROS C, QUITANTES R, SEGURA-CARRETERO A, MICOL V, JOVEN J, BOSCH-BARRERA J, DEL BARCO S, MARTIN-CASTILLO B, VELLON L, MENENDEZ JA. Metformin lowers the threshold for stress-induced senescence: A role for the microRNA-200 family and miR-205. Cell Cycle (2012), 11(6): 1235-46.

9-VAZQUEZ-MARTIN A, VELLÓN L, QUIRÓS PM, CUFÍ S, RUIZ DE GALARRETA E, OLIVERAS-FERRAROS C, MARTIN AG, MARTIN-CASTILLO B, LÓPEZ-OTÍN C, MENENDEZ JA. Activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) provides a metabolic barrier to reprogramming somatic cells into stem cells. Cell Cycle (2012), 11(5): 974-89.

10-VAZQUEZ-MARTIN A, FERNÁNDEZ-ARROYO S, CUFÍ S, OLIVERAS-FERRAROS C, LOZANO-SÁNCHEZ J, VELLÓN L, MICOL V, JOVEN J, SEGURA-CARRETERO A, MENENDEZ JA. Phenolic Secoiridoids in Extra Virgin Olive Oil Impede Fibrogenic and Oncogenic Epithelial-to-Mesenchymal Transition: Extra Virgin Olive Oil As a Source of Novel Antiaging Phytochemicals. Rejuvenation Research (2012), 15(1): 3-21.

11-MENENDEZ JA, CUFÍ S, OLIVERAS-FERRAROS C, MARTIN-CASTILLO B, JOVEN J, VELLON L, VAZQUEZ-MARTIN A. Metformin and the ATM DNA damage response (DDR): accelerating the onset of stress-induced senescence to boost protection against cancer. Aging (Albany NY) (2011), 3(11): 1063-77.

12-MENENDEZ JA, CUFÍ S, OLIVERAS-FERRAROS C, MARTIN-CASTILLO B, JOVEN J, VELLON L, VAZQUEZ-MARTIN A. Metformin and the ATM DNA damage response (DDR): accelerating the onset of stress-induced senescence to boost protection against cancer. Aging (Albany NY)(2011), 3(11): 1063-77.

13-CUFÍ S, VAZQUEZ-MARTIN A, OLIVERAS-FERRAROS C, MARTIN-CASTILLO B, VELLON L, MENENDEZ JA. Autophagy positively regulates the CD44 (+) CD24 (-/low) breast cancer stem-like phenotype. Cell Cycle (2011), 10(22): 3871-85.

14-JAVIER A. MENENDEZ, LUCIANO VELLON, CRISTINA OLIVERAS-FERRAROS, SÍLVIA CUFÍ AND ALEJANDRO VAZQUEZ-MARTIN. mTOR-regulated senescence and autophagy during reprogramming of somatic cells to pluripotency: A roadmap from energy metabolism to stem cell renewal and aging. Cell Cycle (2011), 10 (21), 2011.

15-VELLON L, GARCIA-MARTIN A, Stem Cell Biobanks for Research. Dilemata (2011), 7: 1-16.

16- MENENDEZ JA, CUFÍ S, OLIVERAS-FERRAROS C, VELLON L, JOVEN J, VAZQUEZ-MARTIN A. Gerosuppressant metformin: less is more. Aging (Albany NY) (2011), 3(4): 348-62.

17-VELLON L, ROYO F, MATTHIESEN R, TORRES-FUENZALIDA J, LORENTI A, PARADA LA. Functional blockade of α5β1 integrin induces scattering and genomic landscape remodeling of hepatic progenitor cells. BMC Cell Biol (2010), 11 (81). doi: 10.1186/1471-2121-11-81.

18-ROYO F, PAZ N, ESPINOSA L, MCQUEEN PG, VELLÓN L, PARADA LA. Spatial link between nucleoli and expression of the Zac1 gene. Chromosoma (2009), 118(6): 711-22.

19-COLOMER R, LUPU R, PAPADIMITROPOULOU A, VELLÓN L, VÁZQUEZ-MARTÍN A, BRUNET J, FERNÁNDEZ-GUTIÉRREZ A, SEGURA-CARRETERO A, MENÉNDEZ JA. GiacomoCastelvetro's salads.Anti-HER2 oncogene nutraceuticals since the 17th century? ClinTranslOncol (2008), 10(1): 30-4.

20-VELLON L, MENENDEZ JA, LIU H, LUPU R. Up-regulation of alphavbeta3 integrin expression is a novel molecular response to chemotherapy-induced cell damage in a heregulin-dependent manner. Differentiation (2007), 75(9): 819-30.

21-MENENDEZ JA, VELLON L, LUPU R. DNA Topoisomerase IIα (TOP2A) inhibitors up-regulate Fatty Acid Synthase (FAS) gene expression in SK-Br3 breast cancer cells: In vitro evidence for a “functional amplicon” involving FAS, Her-2/neu and TOP2A genes. International Journal of Molecular Medicine (2006), 18(6): 1081-7.

22-VELLON L, MENENDEZ JA, LUPU R.  A bidirectional "alpha(v)beta(3) integrin-ERK1/ERK2 MAPK" connection regulates the proliferation of breast cancer cells. Mol Carcinog. 2006, 45(10):795-804.

23-MENENDEZ JA, VELLON L, LUPU R. The anti-obesity drug Orlistat induces cytotoxic effects, suppresses Her-2/neu (erbB-2) oncogene overexpression, and synergistically interacts with trastuzumab (Herceptin) in chemoresistant ovarian cancer cells. International Journal of Gynecological Cancer (2006), 16(1): 219-21.

24-MENENDEZ JA, PAPADIMITROPOULOU A, VELLON L, LUPU R. A genomic explanation connecting "Mediterranean diet", olive oil and cancer: oleic acid, the main monounsaturated fatty acid of olive oil, induces formation of inhibitory "PEA3 transcription factor-PEA3 DNA binding site" complexes at the Her-2/neu (erbB-2) oncogene promoter in breast, ovarian and stomach cancer cells. Eur J Cancer 2006), 42(15): 2425-32.

25-MENENDEZ JA, VELLON L, COLOMER R, LUPU R. Effect of Gamma-Linolenic Acid on the transcriptional activity of the Her-2/neu (erbB-2) oncogene. Journal of the National Cancer Institute (2005), 97(21): 1611-5.

26-MENENDEZ JA, VELLON L, LUPU R. Antitumoral actions of the anti-obesity drug orlistat (XenicalTM) in breast cancer cells: blockade of cell cycle progression, promotion of apoptotic cell death and PEA3-mediated transcriptional repression of Her2/neu (erbB-2) oncogene. Ann Oncol (2005), 16(8): 1253-67.

27-VELLON L, MENENDEZ JA, LUPU R. αvβ3 Integrin Regulates Heregulin (HRG)-Induced Cell Proliferation and Survival in Breast Cancer. Oncogene (2005), 24(23): 3759-73.

28-MENENDEZ JA, VELLON L, LUPU R. Targeting Fatty Acid Synthase (FAS)-driven lipid rafts: A novel strategy to overcome trastuzumab resistance in breast cancer cells. Medical Hypotheses (2005), 64(5): 997-1001.

29-MENENDEZ JA, VELLON L, LUPU R. Orlistat: From anti-obesity drug to anti-cancer agent in Her-2/neu(erbB-2)-overexpressing gastrointestinal tumors? Experimental Biology and Medicine (Maywood)  (2005), 230(3): 151-4.

30-VELLON L, GONZALEZ CID M, de CAMPOS NEBEL M, LARRIPA I. Additive Apoptotic Effect Of STI-571 With The Cytoprotective Agent Amifostine In K-562 Cell Line Cancer Chem and Pharmacology (2005), 55(6): 602-8.

31-MENENDEZ JA, VELLON L, OZA BP, LUPU R. Does endogenous fatty acid metabolism allow cancer cells to sense hypoxia and mediate hypoxic vasodilatation? Characterization of a novel molecular connection between Fatty Acid Synthase (FAS) and Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α)-related expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in cancer cells overexpressing HER-2/neuoncogene. Journal of Cellular Biochemistry (2005), 94(5): 857-63.

32-MENENDEZ JA, VELLON L, COLOMER R, LUPU R. Pharmacological and small interference RNA-mediated inhibition of breast cancer-associated fatty acid synthase (oncogenic antigen-519) synergistically enhances Taxol (paclitaxel)-induced cytotoxicity. International Journal of Cancer (2005), 115(1): 19-35.

33-MENENDEZ JA, VELLON L, COLOMER R, LUPU R. Oleic Acid, the main monoinsaturated fatty acido of Olive Oil, supresses Her-2/neu (erb-B2) expression and Synergistically enhances trastuzumab (HerceptinTM ) efficacy in Breast Cancer cells with Her-2/neu oncogene amplification. Ann Oncol (2005), 16(3): 359-71.

34-MENENDEZ JA, VELLON L, MEHMI I, TENG PK, GRIGGS D, LUPU R.A Novel CYR-61-Triggered “CYR-61- αvβ3 integrin loop” Regulates breast cancer cell survival and chemosensitivity Trough Activation of ERK1/ERK2 MAPK Signaling Pathway. Oncogene (2005), 24(5): 761-79.

35-MENENDEZ JA, VELLON L, MEHMI I, OZA BP, ROPERO S, COLOMER R, LUPU R. Pharmacological and Small Interference RNA-mediated Inhibition of Fatty Acid Synthase (FAS) Suppresses Overexpression of the HER-2/neu (erbB-2) Oncogene in Breast and Ovarian Cancer Cells. Proceedings of the NatlAcad of Sci (2004), 101 (29): 10715-20.

 

 

Publicaciones - Capítulos en libros

Capítulo: Cancer Stem Cells as a result of a reprogramming-like mechanism: implications in tumor development and treatment. IGLESIAS JM, GARCÍA-RAMÍREZ I, MARTÍN-LORENZO A, VELLON L, RUIZ-ROCA L, MARTIN AG Y SANCHEZ-GARCIA I.Libro: Cancer Stem Cells. RAJASEKHAR VK. Wiley-Blackwell (2014).

Subsidios - Financiación competitiva

-Subsidio Fundación Alberto J. Roemmers (2014-2016). Tema: Células madre con pluripotencialidad inducida para el modelado de la iniciación y progresión tumoral en mama. Monto: $ 38.000. Investigador Responsable: Dr. Luciano Vellón. Estado: En curso.

 

-Asistencia Financiera a Proyectos de Investigación en Cáncer de Origen Nacional del Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud (2014-2016). Tema: Células madre con pluripotencialidad inducida para el modelado de la iniciación y progresión tumoral en mama. Monto: $ 250.000. Investigador Responsable: Dr. Luciano Vellón. Estado: En curso. 

 

-Subsidio Programa Saiotek  SPE11IB003 del Departamento de Industria, Innovación, Comercio y Turismo del Gobierno Vasco, España (2011-2012). Tema: Reorganización funcional y estructural del genoma en células pluripotentes. Monto: € 28.783,68. Investigador Responsable: Dr. Luciano Vellón.  Estado: Finalizado.

Premios

-Premio Diario Médico de España a las mejores ideas del año 2005 al trabajo Oleic Acid, the main monoinsaturated fatty acid of Olive Oil, supresses Her-2/neu (erb-B2) expression and Synergistically enhances trastuzumab (HerceptinTM ) efficacy in Breast Cancer cells with Her-2/neu oncogene amplification. Ann Oncol (2005), 16(3): 359-71.

-Premio Lucio Cherny de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), año 1999 al trabajo Los oligonucleótidos antisense aumentan la apoptosis inducida por idarubicina en la línea celular K-562.

 

Laboratorios
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