Oncología Molecular y Nuevos Blancos Terapéuticos

Nuestro laboratorio investiga los mecanismos celulares y moleculares involucrados en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama y de próstata con el objetivo de identificar nuevos biomarcadores para el diagnóstico precoz, seguimiento y/o terapia de estas enfermedades.

Oncología Molecular y Nuevos Blancos Terapéuticos

  • Directora

    Dra. Adriana De Siervi Currículum Vitae

    Investigadora Independiente del CONICET

  • Integrantes

    Dra. Paola De Luca (Investigadora Asistente del CONICET) paoladeluca81@yahoo.com.ar

    Lic. Nicolás Dalton (Becario Doctoral de ANPCYT) nico_dalton@hotmail.com

    Lic. Cintia Massillo (Becaria Doctoral de CONICET) cintiamassillo@gmail.com

    Lic. Juliana Porretti (Becaria Doctoral de CONICET) julianaporretti@gmail.com

    Médica Patóloga Georgina Scalise (Becaria INC) gescalise@yahoo.com

    Paula Lucia Farré (Tesista de licenciatura, Becaria INC) paulafarre@gmail.com

    Rocío Belén Duca (Tesista de licenciatura) rochiducaa@gmail.com  

    Camila Zaslavsky (Estudiante de bioquimica)

Línea de investigación

El síndrome metabólico (SM) es la asociación de factores de riesgo relacionados con la imposibilidad de la insulina de mantener la glucemia dentro de los valores normales. Varios estudios epidemiológicos determinaron que los pacientes con SM poseen un mayor riesgo de desarrollar varios tipos de cánceres, entre ellos el de mama y el de próstata.

En nuestro laboratorio generamos un modelo murino de SM mediante la administración crónica de una dieta enriquecida en grasa. Este modelo nos permitió identificar genes clave que asocian el SM con el desarrollo y la progresión tumoral de próstata y de mama. Así encontramos a C-terminal Binding Protein (CtBP1), que es un factor que reprime la expresión de supresores tumorales. Nuestros hallazgos determinaron que la disminución de la expresión de CtBP1 en células tumorales de próstata o de mama inyectadas como xenotranplantes en ratones con SM, disminuyó drásticamente el crecimiento tumoral.

Utilizando microarreglos de expresión de mRNA y de miRNA, en conjunto con herramientas bioinformáticas, pudimos identificar numerosos genes regulados por CtBP1 que modulan el proceso de adhesión celular, impactando directamente en el desarrollo de metástasis. Entre ellos encontramos a CDH1, COL17A1, PRRS2, CDH3, ITGB4, TGM2, LCN2, GJB5 y CLCA2. Además, identificamos un grupo de  miRNAs regulados por CtBP1 involucrados en la progresión tumoral: miR-205; miR-29c; miR-335; entre otros. Los miRNAs (microRNAs) tienen la propiedad de regular varios genes o incluso procesos celulares, por lo cual se convierten en moléculas muy interesantes para ser utilizadas como biomarcadores para el diagnóstico y/o terapia de estas enfermedades.

Actualmente, basados en estos hallazgos estamos estableciendo colaboraciones con diferentes hospitales de Argentina para desarrollar protocolos que permitan identificar miRNAs en pacientes con cáncer de mama o de próstata para el diagnóstico precoz de estas enfermedades.   

En resumen nuestras líneas de investigación actualmente se dividen en cuatro grandes áreas:

  • Rol de CtBP1 en el desarrollo y progresión del cáncer de mama y de próstata asociado al SM.
  • Identificar nuevos biomarcadores para el diagnóstico temprano del cáncer de mama y de próstata basados en miRNAs.
  • Identificar nuevos biomarcadores para la terapia del cáncer de mama basados en miRNAs.
  • Establecer alteraciones epigenéticas asociadas al desarrollo tumoral de próstata y de mama.

Tesis de doctorado para optar al título de Doctor de la UBA

Paola De Luca. Directora: Adriana De Siervi. Lugar: Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, desde 1/04/07. Fecha de defensa 29/12/11. Jurado: Dra. Mónica Costas, Dr. Eduardo Cánepa, Dr. Omar Coso. Tema: “Rol de BRCA1 en la regulación de la transcripción en cáncer de próstata”. Calificación: Sobresaliente.

Cristian Moiola. Directora: Adriana De Siervi. Lugar: Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, desde 1/7/08. Fecha de defensa 18/03/2013.  Tema: “Nuevos blancos moleculares en el cáncer de próstata”. Jurado: Dra. Mónica Vazquez-Levin, Dra. Marina Simian, Dra. Adalí Pecci. Calificación: Sobresaliente.

Belén Elguero. Directora: Elba Vazquez. Directora asistente: Adriana De Siervi. Lugar: Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, desde 1/10/08. Fecha de defensa 28/05/2013. Tema: “Rol de HO-1 en la regulación de la inflamación asociada al cáncer de próstata. Compartimentalización subcelular y función”. Calificación: Sobresaliente.

Florencia Zalazar. Directora: Adriana De Siervi. Lugar: Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, desde 1/4/09 hasta el momento. Fecha probable de defensa Mayo 2015. Tema: Nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata independiente de andrógenos”. Jurado: Dra. Mónica Costas, Dra. Marina Simian, Dr. Alejandro Curino. Calificación: Sobresaliente.

Nicolás Dalton. Directora: Adriana De Siervi. Lugar: Laboratorio de Oncología Molecular y Nuevos Blancos Terapéuticos (IBYME – CONICET), desde 1/5/14 hasta el momento. Tema: “Estudios moleculares que asocian el síndrome metabólico y el cáncer de próstata”.En curso.

Cintia Massillo. Directora: Adriana De Siervi. Lugar: Laboratorio de Oncología Molecular y Nuevos Blancos Terapéuticos (IBYME – CONICET), desde 1/6/14 hasta el momento. Tema: “Alteraciones epigenéticas asociadas a la dieta alta en grasa y el desarrollo tumoral de próstata.” En curso.

Juliana Porretti. Directora: Adriana De Siervi. Lugar: Laboratorio de Oncología Molecular y Nuevos Blancos Terapéuticos (IBYME – CONICET), desde 1/6/14 hasta el momento. Tema: “Nuevas herramientas moleculares para el diagnóstico temprano y la terapia del cáncer en un modelo animal de síndrome metabólico.” En curso.

Publicaciones

Últimos 12 años
  1. Leonardi DB, Abbate M, Riccheri MC, Nuñez M, Alfonso G, Gueron G, De Siervi A, Vazquez E, Cotignola J. Improving risk stratification of patients with childhood acute lymphoblastic leukemia: Glutathione-S-Transferases polymorphisms are associated with increased risk of relapse. Oncotarget. 2016  doi: 10.18632/oncotarget.8606. En prensa.
  2. De Luca P, Dalton GN, Scalise GD, Moiola CP, Porretti J, Massillo C, Kordon E, Gardner K, Zalazar F, Flumian C, Todaro L, Vazquez ES, Meiss R, De Siervi A. CtBP1 associates metabolic syndrome and breast carcinogenesis targeting multiple miRNAs. Oncotarget. 2016. 7(14):18798-811.  
  3. De Luca P, De Siervi A. Critical role for BRCA1 expression as a marker of chemosensitivity response and prognosis. Frontiers in Bioscience.2016. 8:72-83.   
  4. Labanca E, De Luca P, Gueron G, Paez A, Moiola CP, Massillo C, Porretti J, Giudice J, Zalazar F, Navone N, Vazquez E, De Siervi A. Association of HO-1 and BRCA1 is Critical for the Maintenance of Cellular Homeostasis in Prostate Cancer. Mol Cancer Res. 2015. 13(11):1455-64. Mencionado en la revista como artículo destacado del mes.
  5. Zalazar F, De Luca P, Gardner K, Figg WD, Meiss R; Spallanzani RG; Vallecorsa P; Elguero B; Cotignola J; Vazquez E & De Siervi A. Low doses of CPS49 and flavopiridol combination as potential treatment for advanced prostate cancer. Curr Pharm Biotechnol. 16(6):553-63. (2015)
  6. Moiola CP, De Luca P, Zalazar F, Cotignola J, Rodriguez-Segui S, Gardner K, Meiss R, Vallecorsa P, Pignataro O, Mazza O, Vazquez ES, De Siervi A. Prostate tumor growth is impaired by CtBP1 depletion in high fat diet fed mice. Clinical Cancer Research. 20(15):4086-95. (2014)
  7. Ferrando M, Wan X, Meiss R, Yang J, De Siervi A, Navone N, Vazquez E. Heme Oxygenase-1 (HO-1) Expression in Prostate Cancer Cells Modulates the Oxidative Response in Bone Cells. PLoS One. 2013;8(11):e80315.
  8. 8.      De Luca P, Moiola C, Zalazar F, Gardner K, Vazquez E & De Siervi A. BRCA1 and p53 regulate critical prostate cancer pathways. Prostate Cancer and Prostatic Diseases.16(3):233-8. (2013).
  9. Palm T, Hemmer K, Winter J, Fricke I, Tarbashevich K, Sadeghi Shakib F, Rudolph IM, Hillje AL, De Luca P, Bahnassawy L, Madel R, Viel T, De Siervi A, Jacobs A, Diederichs S, Schwamborn J. A systemic transcriptome analysis reveals the regulation of neural stem cell maintenance by an E2F1-miRNA feedback loop. Nucleic Acids Research.41(6):3699-3712 (2013).
  10. Cotignola J, Leonardi D, Shahabi A, Acuña A, Stern M, Navone N, Scorticati C, De Siervi A, Mazza O & Vazquez E. Glutathione-S-Transferase (GST) polymorphisms are associated with relapse after radical prostatectomy. Prostate Cancer & Prostatic Diseases. 16(1):28-34. (2013).
  11. Elguero B, Gueron G, Giudice J, Toscani M, De Luca P, Zalazar F, Coluccio-Leskow F, Meiss R, Navone N, De Siervi A & Vazquez E. Unveiling the Association of STAT3 and HO-1 in Prostate Cancer: Role beyond Heme Degradation. Neoplasia. 14(11):1043-56. (2012).
  12. 12.   Moiola C, De Luca P, Cotignola J, Gardner K, Vazquez E & De Siervi A. Dynamic coregulatory complex containing BRCA1, E2F1 and CtIP controls ATM transcription. Cellular Physiology and Biochemistry. 30(3):596-608. (2012).
  13. Gueron G, De Siervi A, Vazquez E. Advanced prostate cancer: reinforcing the strings between inflammation and the metastatic behavior. Prostate Cancer & Prostatic Diseases.15(3):213-21 (2012).
  14. Ferrando M, Gueron G, Elguero B, Giudice J, Salles A, Leskow FC, Jares-Erijman EA, Colombo L, Meiss R, Navone N, De Siervi A, Vazquez E. Heme oxygenase 1 (HO-1) challenges the angiogenic switch in prostate cancer. Angiogenesis. 14(4):467-479 (2011).
  15. De Luca P, Vazquez E, Moiola C, Zalazar F, Cotignola J, Gueron G, Gardner K & De Siervi A. BRCA1 loss induces GADD153-mediated doxorubicin resistance in prostate cancer. Mol. Cancer Res. 9(8):1078-90 (2011).
  16. Gueron G, De Siervi A & Vazquez E. Key Questions in Metastasis: New Insights in Molecular Pathways and Therapeutic Implications. Curr Pharm Biotechnol. 12: 1867- 80 (2011)
  17. Di LJ, Fernandez AG, De Siervi A, Longo D & Gardner K. Transcriptional regulation of BRCA1 expression by a metabolic switch. Nat. Struct. & Mol. Biol. 17: 1406–1413 (2010). Mencionado en las noticias importantes sobre avances en el estudio de la lucha contra el cáncer en la página del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, NIH-USA): http://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/BRCA1proteinobesity  Mencionado en el sitio de la revista como el mejor artículo del mes: http://www.nature.com/nsmb/journal/v17/n12/index.html#rhighlts
  18. Moiola C, De Luca P, Gardner K, Vazquez E & De Siervi A. Cyclin T1 overexpression induces malignant transformation and tumor growth. Cell cycle.9(15):3119-26 (2010)
  19. De Siervi A*, De Luca P*, Byun JS*, Di LJ, Fufa T, Haggerty CM, Vazquez E, Moiola C, Longo DL, Gardner K. Transcriptional autoregulation by BRCA1. Cancer Res. 70(2):532-42 (2010). *Los 3 son primer autor.
  20. Gueron G, De Siervi A, Ferrando M, Salierno M, De Luca P, Elguero B, Meiss R, Navone N, Vazquez ES. Critical role of endogenous heme oxygenase 1 as a tuner of the invasive potential of prostate cancer cells. Mol Cancer Res. 7(11):1745-55 (2009).
  21. Byun JS, Wong MM, Cui W, Idelman G, Li Q, De Siervi A, Bilke S, Haggerty CM, Player A, Wang YH, Thirman MJ, Kaberlein JJ, Petrovas C, Koup RA, Longo D, Ozato K, Gardner K. Dynamic bookmarking of primary response genes by p300 and RNA polymerase II complexes. Proc Natl Acad Sci USA. 106(46):19286-91 (2009)
  22. De Siervi A*, De Luca P, Moiola C, Gueron G, Tongbai R, Chandramouli GV, Haggerty C, Dzekunova I, Petersen D, Kawasaki E, Kil WJ, Camphausen K, Longo D, Gardner K*. Identification of new Rel/NFkappaB regulatory networks by focused genome location analysis. Cell Cycle.8(13):2093-100 (2009). *Los dos son autores correspondientes. Esta publicación es promocionada en la tapa de la revista con fotos que pertenecen al trabajo.
  23. Macias E, Miliani de Marval PL, De Siervi A, Conti CJ, Senderowicz AM, Rodriguez-Puebla ML. CDK2 activation in mouse epidermis induces keratinocyte proliferation but does not affect skin tumor development. Am J Pathol.173(2):526-35(2008)
  24. Ge Y, Byun JS, De Luca P, Gueron G, Li QQ, Yabe IM, Sadiq-Ali SG, Figg WD, Quintero J, Haggerty CM, De Siervi A, Gardner K. Combinatorial anti-leukemic disruption of oxidative homeostasis and mitochondrial stability by the redox reactive thalidomide CPS49 and flavopiridol. Mol Pharmacol. 74(3):872-83 (2008)
  25. Smith J, Freebern WJ, Collins I, De Siervi A, Montano I, Haggerty CM, McNutt MC, Butscher WG, Dzekunova I, Petersen DW, Kawasaki E, Merchant JL, Gardner K. Kinetic profiles of p300 occupancy in vivo predict common features of promoter structure and coactivator recruitment. Proc Natl Acad Sci USA.101(32):11554-11559 (2004)
  26. De Siervi A, Marinissen MJ, Diggs J, Wang X-F, Pages Gilles & Senderowicz AM Transcriptional activation of p21waf1/cip1 by alkylphospholipids. Role of the MAPK pathway in the transactivation of the human p21waf1/cip1 promoter by Sp1. Cancer Res 64:743-750 (2004)
  27. Facchinetti MM, De Siervi A, Toskos D & Senderowicz AM UCN-01-induced cell cycle arrest requires the transcriptional induction of p21(waf1/cip1) by activation of mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase/extracell

Premios

2012. Premio al trabajo: ATM transcriptional regulation mediated by BRCA1/E2F1 axis controls DNA damage response in prostate cancer. Autores: Moiola C, De Luca P, Zalazar F, Cotignola J, Gardner K, Vazquez E, De Siervi A. Trabajo seleccionado entre todos los posters presentados en el 103rd Annual Meeting American Association for Cancer Research AACR (Chicago, Estados Unidos, 31 de marzo al 4 de abril 2012) por estar entre el 2,5% de los mejores resúmenes. Publicado en Proc. AACR (2012) 53: p.270. Abstract: 1312 (poster).

2013. Premio MONTOURI-FUNDACION GADOR en el área oncología al trabajo: CtBP1 es un sensor metabólico molecular que media el desarrollo tumoral prostático dependiente de una dieta rica en grasas. Autores: Moiola C, De Luca P, Zalazar F, Cotignola J, Meiss R, Vallecorsa P, Mazza O, Scorticati C, Paz D, Pignataro O, Vazquez E, De Siervi A. LVIII Reunión Científica Anual de la SAIC (Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina) 20 al 23 de noviembre de 2013). Publicado en Medicina. Monto $20.000.

Subsidios

PICT 2015 (1345) Plan Argentina Innovadora 2020, en el tema: Estudios moleculares que asocian el síndrome metabólico y el desarrollo tumoral de mama y de próstata. Directora responsable: Adriana De Siervi. Investigadora del grupo responsable: Paola De Luca. Monto: $891.000. Adjudicado.

PICT 2014 (324) Plan Argentina Innovadora 2020, en el tema: MicroRNAs: nuevas herramientas moleculares para el diagnóstico temprano y la terapia contra el cáncer en un modelo animal de síndrome metabólico. Directora responsable: Adriana De Siervi. Monto: $600.000. En curso.

PICT 2013 (2151). Tema: Rol de CtBP1 en el proceso de transformación maligna y mecanismos moleculares que asocian una dieta rica en grasas con el desarrollo tumoral mamario. Directora responsable: Paola De Luca. Monto: $80.000. En curso.

PICT 2012 (374). Tema: Estudios moleculares que asocian la dieta hipercalórica y el desarrollo tumoral de mama y de próstata. Directora responsable: Adriana De Siervi. Monto: $330.000. En curso.

 “Asistencia Financiera a Proyectos de Investigación en Cáncer de Origen Nacional” otorgado por el Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud 2012-2014, en el tema:Estudios moleculares que asocian la obesidad y el riesgo de cáncer de mama y de próstata. Directora responsable: Adriana De Siervi. Monto: $120.000. Caducado.

PICT RAICES 2010-2013 (431), en el tema:Rol de la localización nuclear de Hemo Oxigenasa 1 (HO1) en el cáncer de próstata: una función más allá de la degradación del hemo. Directora responsable Dra. Elba Vazquez. Investigador grupo responsable: Adriana De Siervi. Monto: $300.000. Caducado.

PICT 2006-2009 (228). Directora responsable: Adriana De Siervi. Tema: Rol de BRCA1 en el cáncer de próstata. Monto: $280.000. Caducado.

PICT RAICES 2006-2009 (367). Tema: Rol de HO1 y VEGF en la metástasis al hueso del cáncer de próstata.  Director responsable Dra. Elba Vazquez. Investigador grupo responsable: Adriana De Siervi. Monto: $280.000. Caducado.

Tesis de licenciatura para optar al título de Licenciado en Ciencias Biológicas

Marina Ruiz Grecco. Directora: Adriana De Siervi. Co-directora: Elba Vazquez. Tema: “Regulación transcripcional de BRCA1 en el cáncer de próstata” Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, presentada el 14/3/08. Calificación: 10 (diez).

Mercedes Ferrando. Directora: Elba Vazquez. Co-directora: Adriana De Siervi. Tema: “Estudio de la expresión de HO-1 y VEGF en el cáncer de próstata” Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, presentada el 20/3/08. Calificación: 10 (diez).

Julián Chamorro. Directora: Adriana De Siervi. Co-directora: Elba Vazquez. Tema: “Regulación transcripcional de GADD153 en el cáncer de próstata” Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, presentada el 11/08. Calificación: 10 (diez).

Florencia Zalazar. Directora: Adriana De Siervi. Co-directora: Elba Vazquez. Tema: “Regulación transcripcional del Antígeno Prostático Especifico (PSA)” Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, presentada el 18/3/09. Calificación: 10 (diez).

Federico Aranda. Directora: Elba Vazquez. Co-directora: Adriana De Siervi. Tema: “Efecto de IL-8 sobre la expresión de hemo oxigenasa 1 en líneas celulares de cáncer de próstata” Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, presentada el 14/4/09. Calificación: 10 (diez).

Nicolás Dalton. Directora: Adriana De Siervi. Directora asistente: Paola De Luca. Tema: “Efectos de la dieta hipercalórica sobre la vía CtBP1/BRCA1 en líneas tumorales de mama.” En el Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, presentada el 19/12/2013. Calificación: 10 (diez).

Estefanía Labanca. Directora: Adriana De Siervi. Directora asistente: Paola De Luca. Tema: “Mantenimiento de la homeostasis celular mediada por BRCA1 y HO-1.” Departamento de Química Biológica, FCEyN – UBA, IBYME – CONICET, presentada el 11/4/2014. Calificación: 10 (diez).

Colaboraciones

Dr. Kevin Gardner

Acting Scientific Director

National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD)

National Cancer Institute (NCI)

National Institutes of Health (NIH), USA

Es especialista en estudios de transcripción y cáncer, y su grupo tiene amplia experiencia en la utilización de herramientas de bioinformáticas y análisis de microarreglos. Colabora constantemente con nuestro grupo en la discusión y análisis de los resultados.

 

Dr. Roberto Meiss

Jefe de Patología

Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires

Es un reconocido médico patólogo que colabora constantemente en la discusión de los resultados obtenidos por el grupo, sobretodo aclarando y aportando ideas referidas al metabolismo, SM y obesidad, así como también en la adecuación de las dietas suministradas a los ratones.

 

Dra. Eleonora Nigro

Jefa de oncología

Hospital Dr. Alberto Balestrini

La Matanza, Buenos Aires

Está poniendo en marcha un proyecto con muestras de pacientes titulado: “MicroRNAs circulantes: nuevas herramientas moleculares para el diagnóstico temprano del cáncer de mama y de próstata.”

 

Dr. Nicolás García

Urólogo

Hospital Militar

Ciudad de Buenos Aires

Está poniendo en marcha un proyecto con muestras de pacientes titulado: “MicroRNAs circulantes: nuevas herramientas moleculares para el diagnóstico temprano del cáncer de próstata.”

 

Dr. Mónica Casolnuovo

Médica Oncóloga

Hospital Municipal de Oncología Marie Curie

Ciudad de Buenos Aires

Está poniendo en marcha un proyecto con muestras de pacientes titulado: “MicroRNAs circulantes: nuevas herramientas moleculares para el diagnóstico temprano del cáncer de mama.”

Laboratorios
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