Hormonas y Cáncer

Interacción entre las hormonas del estrés y el cáncer de mama. Estudio de nuevas posibilidades terapéuticas. Rol de los receptores adrenérgicos en diferentes etapas de la progresión tumoral.

 

Factores genéticos en enfermedades endocrinológicas de origen total o parcialmente genéticas
consecuencias fisiopatológicas de los mismos.

Hormonas y Cáncer

  • Directora

    Dra. Isabel Alicia Lüthy Currículum Vitae

    Ph.D., 1983, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.

    Investigadora Principal, CONICET

  • Integrantes

    Dra. Ariana Bruzzone (Investigadora Adjunta CONICET)

    Dra. Liliana Dain (Investigadora Independiente CONICET, Profesional Investigador de Planta , Centro Nacional de Genética, ANLIS)

    Lic. Ezequiel M. Rivero (Becario Tipo I, CONICET)

    Lic. Lucía Gargiulo (Becaria ANPCYT)

    Lic. Carlos David Bruque (Profesional asistente - Centro Nacional de Genética, ANLIS-Malbrán)

Línea de investigación

Receptores adrenérgicos

El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres. En la Argentina, cada año, mueren aproximadamente 5.400 mujeres y se estima que se diagnostican alrededor de 17.000 casos nuevos. Si bien en general existen terapias para cáncer de mama y se ha logrado un indu­dable progreso en el tratamiento, mejorando significativamente la sobrevida, en una gran proporción de pacientes, sobre todo en aquellas con recurrencia o metás­ta­sis, se produce resistencia al tratamiento. Por esta razón es de importancia clínica encontrar otros tratamientos con mecanismos de acción diferente para complementar las terapias disponibles.

Las experiencias estresantes provocan la liberación de noradrenalina y adrenalina. Estas hormonas del estrés se unen a 9 receptores adrenérgicos, que se dividen en tres grandes grupos, receptores alfa1, alfa2 y beta-adrenérgicos, ejerciendo su acción a través de esta unión. Los receptores adrenérgicos pertenecen a la familia de receptores de siete pasos trans­mem­bra­­na aco­pla­dos a proteína G (GPCR).

Nuestro grupo ha estado trabajando durante los últimos años en la caracterización de los receptores alfa2-adrenérgicos y en el efecto de su estimulación en diferentes modelos experimentales de cáncer de mama. El objetivo de estos trabajos es contribuir al conocimiento de la influencia de estos receptores sobre la progresión de los tumores y contribuir entonces a mejorar la calidad de vida de las pacientes.

En primer lugar investigamos la acción adrenérgica en células tumorales mamarias humanas MCF-7 y encontramos que las dos catecolaminas endógenas, adrenalina y noradrenalina estimulan significativamente la proliferación celular. Del análisis farmacológico de esta acción se dedujo que la misma estaba mediada por receptores alfa2-adrenérgicos. Describimos entonces los receptores alfa2-adrenérgicos en diversas líneas celulares de mama humana, tanto tumorales como no tumorales. En todas las líneas celulares los agonistas alfa2-adrenérgicos provocaban un incremento en la proliferación celular.

Además demostramos que los compuestos alfa2-adrenérgicos aumentan el crecimiento tumoral en dos modelos experimentales independientes de cáncer de mama. El antagonista alfa2-adrenérgico rauwolscina al ser administrado solo, disminuyó en todos los casos significativamente el crecimiento tumoral, comportándose como un agonista inverso. También describimos mediante in­mu­­no­cito­química e inmuno­histo­quí­mica que los fibroblastos normales murinos y los asociados a tumor (CAFs) expresaban receptores α2-adrenérgicos.

Por otro lado, también encontramos que los receptores β-adrenérgicos están asociados a una inhibición de la proliferación celular en células tumorales mamarias humanas y que este efecto puede observarse también en los mismos modelos experimentales en animales.

En conjunto, estos trabajos demuestran que los receptores alfa2-adrenérgicos se expresan en tumores de mama tanto humanos como murinos y que su activación está asociada a un incremento de la proliferación celular y del crecimiento tumoral. En todos los casos el antagonista alfa2-adrenérgico rauwolscina revirtió el efecto proliferativo, y, lo que es más importante aun, en ausencia de agonistas inhibió la proliferación celular y el crecimiento tumoral al compararlo con el control, sugiriendo la posibilidad de su empleo como terapia complementaria para el cáncer de mama. Los receptores beta-adrenérgicos en cambio están asociados a una inhibición de la proliferación celular y el crecimiento tumoral. 

 

 Genética Molecular de enfermedades endocrinológicas

En las últimas décadas los países desarrollados han experimentado un proceso de transición epidemiológica, caracterizado por el creciente control de la desnutrición y las enfermedades infectocontagiosas y el incremento relativo de las afecciones crónico- degenerativas. Aunque el mundo subdesarrollado aún se enfrenta a las llamadas enfermedades de la pobreza, en ciertas naciones las enfermedades crónicas y los trastornos genéticos comienzan a ser un problema de salud pública. En Argentina, donde la mortalidad infantil (MI) es de 13.3 por mil, los defectos congénitos constituyen su segunda causa, explicando el 25,1% de la MI total.

Los defectos congénitos incluyen a las alteraciones morfológicas (malformaciones congénitas) y/o funcionales presentes en la infancia o en etapas posteriores de la vida y causados por eventos que preceden al nacimiento, heredados o adquiridos durante la vida prenatal. Los defectos congénitos que pueden identificarse al nacimiento son generalmente las malformaciones y tienen una prevalencia de aproximadamente el 3%. Sin embargo, debido al diagnóstico de impedimentos fisiológicos y mentales de aparición más tardía, la prevalencia de estos defectos asciende al 8% a los 5 años de edad. Por otra parte, ciertas afecciones congénitas se manifiestan en la edad adulta, incluyendo tanto enfermedades genéticas de baja frecuencia, como enfermedades comunes de origen multifactorial (enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, cáncer, etc.), responsables de la mayor parte de la morbimortalidad actual.

El gran desarrollo tecnológico de los últimos años ha permitido llevar a cabo diversos estudios moleculares de enfermedades genéticas gracias a los cuales se han podido identificar muchos genes involucrados en la etiopatología de varios desórdenes de origen exclusivamente genético, así como proponer genes asociados a enfermedades de origen parcialmente genético o multifactorial. Por otra parte, investigaciones epidemiológicas han sugerido que los diferentes tipos de defectos congénitos y las frecuencias con que los mismos se presentan, varían entre poblaciones según la distribución geográfica y el origen étnico de las mismas. De manera similar, los estudios moleculares han demostrado que las variantes alélicas supuestamente relacionadas con genes de predisposición pueden ser diferentes según el acervo genético de las poblaciones. Estas observaciones han conducido a la necesidad de realizar estudios genéticos-moleculares para cada población en particular con el propósito de determinar los factores de riesgo que se asocian con estas patologías.

En muestro laboratorio proponemos estudiar genes implicados en la etiología de enfermedades de origen monogénico y multifactorial en nuestra población. Se enfoca el estudio en dos enfermedades relacionadas con el sistema reproductivo y endócrino: la Deficiencia de 21-hidroxilasa y la Insuficiencia Ovárica Primaria (IOP). La Deficiencia de 21-hidroxilasa es la enfermedad autosómica recesiva de mayor incidencia. Por su parte, dentro de las enfermedades de origen multifactorial, la IOP afecta al 1% de las mujeres en edad fértil. Los estudios comprenden la identificación de variantes asociadas a estas enfermedades, así como estudios de las consecuencias fisiopatológcas de los genes implicados en estas enfermedades. 

Publicaciones Internacionales

Desde 2001 a la fecha

Receptores adrenérgicos 

  1. Five novel hormone responsive cell lines derived from murine mammary ductal carcinomas. In vivo and in vitro effects of estrogen and progestins. Lanari, C., Lüthy, I.A. , Lamb, C.A., Fabris, V., Pagano, E., Helguero, L., Sanjuan, N., Merani, S., Molinolo, A.A. Cancer Research 61: 293-302, 2001.
  2. Androgen receptors in human melanoma cell lines IIB-MEL-LES and IIB-MEL-IAN and in human melanoma metastases. Morvillo, V., Lüthy, I.A. , Bravo, A.I., Capurro, M.I., Portela, P., Calandra, R.S., Mordoh, J. Melanoma Research 12 (6): 529-38, 2002.
  3. Augmented serum levels of the IGF-I/IGFBP3 ratio in pre-menopausal patients with ty­pe I breast cysts. Enriori, P., Fischer, C., Go­ri, J., Etkin, A., Ca­lan­dra R.S., Lüthy, I.A . European Journal of Endocrinology 148 (2): 177-184, 2003.
  4. Three Novel Hormone-Responsive Cell Lines Derived from Primary Human Breast Carcino­mas. Functional Characterization. Vázquez, S. M., Mladovan, A. G., Garbovesky, C., Baldi, A., Lüthy, I. A . Journal of Cellular Physiology 199 (3): 460-469, 2004.
  5. Breast cyst fluids in­crease proliferation of breast cell lines in correlation with their content of hormones and growth factors. Enriori, P., Vázquez, S.M., Chiauzzi, V., Pérez, C., Fischer, C.R., Go­ri, J.R., Etkin, A.E., Charreau, E. H., Calandra R.S., Lüthy, I.A. Clinical Endocrinology 64(1): 20-28, 2006.
  6. Human breast cell lines exhibit functional a 2 -Adrenergic Receptors. Vázquez, S. M., Mladovan, A. G., Pérez, C., Bruzzone, A., Baldi, A., Lüthy, I. A . Cancer Chemotherapy and Pharmacology 58: 50-61, 2006 .
  7. Contribution of alpha2-adrenoceptors to the mitogenic effect of catecholestrogen in human breast cancer MCF-7 cells. Chiesa IJ, Castillo LF, Lüthy IA. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 110 (1-2): 170-185, 2008. 
  8. Alpha2-Adrenergic action on cell proliferation and mammary tumour growth in mice. Bruzzone A, Pérez Piñero C, Castillo LF, Sarappa MG, Rojas P, Lanari C, Lüthy IA. British Journal of Pharmacology 155 (4): 494-504, 2008. 
  9. Novel Human Breast Cancer Cell Lines IBH-4, IBH-6 and IBH-7 Growing in Nude Mice. Bruzzone A, Vanzulli S, Soldati R, Giulianelli S, Lanari C, Lüthy IA.Journal of Cellular Physiology 219: 477- 484, 2009. 
  10. Adrenoceptors: Non Conventional Target for Breast Cancer? Lüthy IA, Bruzzone A, Pérez Piñero C, Chiesa I, Castillo L, Vázquez SM. (Review solicitado por la revista). Current Medicinal Che­mis­try 16 (15): 1850-62, 2009. 
  11. Might adrenergic alpha2C-agonists/alpha2A-antagonists become novel therapeutic tools for pain treatment with morphine? Cardinaletti C, Mattioli L, Ghelfi F, Del Bello F, Giannella M, Bruzzone A, Paris H, Perfumi M, Piergentili A, Quaglia W, Pigini M. J Med Chem Nov 26;52(22):7319-22, 2009. 
  12. Expression analysis of Epithelial Cadherin and related Proteins in IBH-6 and IBH-4 Human Breast Cancer Cell Lines. Lapyckyj L, Castillo LF, Matos ML, Gabrielli NM, Lüthy IA, Vazquez-Levin MH. Journal of Cellular Physiology 222: 596-605, 2010. 
  13. Classical and non-classical membrane progesterone receptorsin murine mammary carcinomas: Agonistic effects of progestins and antiprogestins mediating rapid non-genomic effects. Bottino M, Rojas P, Soldati R, Mondillo C, Pignataro O, Calvo J, Gutkind JS, Amornphimoltham P, Molinolo A, Lüthy I, Lanari C. Breast Cancer Research and Treatment 126: 621–636, 2011.
  14. α2-adrenoceptors enhance cell proliferation and mammary tumor growth acting through both the stroma and the tumor cells. A. Bruzzone*, C. Pérez Piñero*, P. Rojas, M. Romanato, H. Gass, C. Lanari, I.A. Lüthy. *igual participación en el trabajo. Current Cancer Drug Targets 11:763-774, 2011. 
  15. Adrenergic action in breast cancer. IA Lüthy, A Bruzzone, C Pérez Piñero. Current Cancer Therapy Reviews 8: 90-99, 2012. (Review solicitado por los editores del volumen especial: “The adrenergic axis in Cancer”).
  16. Involvement of alpha2- and beta2-adreno­cep­tors on breast cancer cell proliferation and tumour growth regulation”, C. Pérez Piñero, A. Bruzzone, M.G. Sarappa, L.F. Castillo, I.A. Lüthy. British Journal of Pharmacology 166 (2): 721-736, 2012.
  17. PI3K/AKT pathway regulates the ligand-independent activation of steroid receptors, hormone independence and tumor differentiation in breast cancer. M Riggio, ML Polo, M Blaustein, A Colman Lerner, I Lüthy, C Lanari, V Novaro. Carcinogenesis 33 (3): 509-518, 2012.
  18. Human adipose tissue from normal and tumoral breast regulates the behavior of mammary epithelial cells. Pistone Creydt V, Fletcher S, Giudice J, Bruzzone A,Chasseing N, Gonzalez E, Sacca P, Calvo J. Clinical and Translational Oncology 15(2):124-31, 2013.
  19. Dosage-dependent regulation of cell proliferation and adhesion through dual Beta2-adrenergic receptor/cAMP signals. Bruzzone A, Saulière A, Finana F, Sénard J-M, Lüthy, I*, Galés C.*. *igual participación en el trabajo. FASEB Journal 28: 1342–1354, 2014. 
  20. Synthesis and biological evaluation of salpichrolides analogues as novel antiestrogenic agents.Sonego JM, Rivero EM, Gargiulo L, Lüthy IA, Veleiro AS, Burton G. European Journal of Medicinal Chemistry 82: 233-241, 2014.
  21. Multidrug resistance protein 4/ATP binding cassette transporter 4: a new potential therapeutic target for acute myeloid leukemia. Copsel S, Bruzzone A, May M, Beyrath J, Wargon V, Cany J, Russel FG, Shayo C, Davio C. Oncotarget 15;5(19): 9308-21, 2014 
  22. β2-adrenergic receptor regulates proliferation, adhesion and migration of tumor and non tumor breast cell lines. Gargiulo L *, Copsel S *, Rivero E, Galés C, Senard J-M, Lüthy, IA, Davio C *, Bruzzone A *. * Igual participación. Oncotarget 5 (20): 10058-69, 2014. 

 

Genética Molecular de Enfermedades Endócrinas:

  1. Taboas M, Gómez Acuña L, Scaia MF, Bruque CD, Buzzalino N, Stivel M, Ceballos NR, Dain L. Functional Studies of p.R132C, p.R149C, p.M283V, p.E431K, and a Novel c.652-2A.G Mutations of the CYP21A2 Gene. PLoS ONE 9(3): e92181, 2014
  2. Taboas M, Fernández C, Belli S, Buzzalino N, Alba L. Dain L. Isolated p.H62L in the CYP21A2 gene in a simple virilizing 21-hydroxylase deficient patient. Case Reports in Genetics, http://dx.doi.org/10.1155/2013/143781, 2013. ISSN 2090-6544
  3. Ferder I., Parborell F. , Sundblad V., Chiauzzi V., Gómez K., Charreau E., Tesone M. and Dain L. Expression of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) and Fmr1 mRNA during the folliculogenesis in the rat. Reproduction 145 335–343, 2013
  4. Pasqualini Titania, Alonso Guillermo, Alba Liliana, Cecilia Fernández, Buzzalino Noemí, Dain Liliana: El tratamiento en varones sintomáticos con hiperplasia suprarrenal no clásica (HSCNC) podría mejorar la talla adulta.Archivos Argentinos de Pediatria:  111(2):e35-e38/e35, 2013.
  5. Dain L y Casali B: Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilaa.; Revista SAEGRE 19 (2): 22-35, 2012. Revisión publicada por invitación del Comité Editorial.
  6. Leiderman S., Fernández G., Sequeira A.M., Dain L. Hiperplasia Suprarrenal Congénita.  En: Avances en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva, Unidad III, Capítulo 7.2. Síndromes Metabólicos, pp 471-486. Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva (SAEGRE); Buenos Aires, Edit. Ascune Hnos., 2012. 
  7. Minutolo C.  Nadra A, Buzzalino N.,  Casali B., Fernández C., Belli S., Charreau E., Alba L., Dain L. Structural based analysis of Five disease causing-mutation in 21-Hydroxylase deficient patient. PLoS ONE 6(1): e15899. doi:10.1371 /journal.pone.0015899, 2011.
  8. Chiauzzi VA, Ferder I, Alba L. Belli S, Escobar ME, Charreau EH, Dain L. Estudios de La Región 5’ UTR del gen FMR-1 en pacientes con Falla Ovárica Prematura. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 47(4): 3-10, 2010.
  9. Sundblad, V. A. Chiauzzi, L. Andreone, S. Campo, E. H. Charreau, L. Dain: Role of polymorphisms 919A>G and 2039A>G of FSH receptor (FSHR) gene in premature ovarian failure (POF) development. Current Trends in Endocrinology, 4:21-27, 2010.
  10. Pasqualini, T G. Alonso, R. Tomasini, A. Galich, N. Buzzalino, C.Minutolo, C. Fernández, L. Alba, L. Dain.Congenital Adrenal Hyperplasia: Clinical Characteristics And Genotype In Newborn, Childhood And Adolescense. Medicina (B Aires) 67:253-61, 2007.
  11. Dain L., Minutolo C., Buzzalino N., Belli S., Oneto A., Charreau E., Alba L.: A novel CYP21A2 point mutation in a 21-hydroxylase deficient patient. In: Novel human pathological mutations, Hum. Genet. 119: 359-364, Hm0572, 2006.
  12. Sundblad V., Chiauzzi V., Andreone L., Campos S., Charreau E. Dain L. Controversial role of inhibin alpha-subunit gene in the aetiology of premature ovarian failure (POF). Human reproduction 21:1154-1160, 2006. PMID: 16396934.
  13. Sundblad V., Chiauzzi V., Escobar M.E., Dain L*., Charreau E.*: Screening of Follicle Stimulating Hormone Receptor (FSHr) gene mutations in Argentine women with Premature Ovarian Failure (POF). Mollecular and Cellular Endocrinology 222: 53-59, 2004. * Dirección equivalente.
  14. Marí S.I.,  Rawe V., Biancotti J.C.,  Charreau E.H, Brugo Olmedo S., Dain L., Vazquez-Levin M:  Biochemical And Molecular Studies On The Proacrosin/Acrosin System In Patients With Unexplained Infertility. Fertility and Sterility 79 Suppl 3:1676-9, 2003.
  15. Dain L., Buzzalino N., Onetto A., Belli S., Stivel M., Pasqualini T., Minutolo C., Charreau E., Alba L.: Classic and Nonclassic 21-Hydroxylase Deficiency: A Molecular Study of Argentine Patients. Clinical Endocrinology 56(2):239-245, 2002.

 

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