Patología y Farmacología Molecular

El Laboratorio de Patología y Farmacología Molecular tiene como objetivo general describir mecanismos moleculares de señalización celular en sistemas fisiológicos y patológicos, y desarrollar nuevas herramientas para el tratamiento de diversas patologías.

Patología y Farmacología Molecular

  • Director

    Dr. Alberto Baldi

    Investigador Principal del CONICET

  • Co-Directora

    Dra. Carina Shayo

    Investigadora Independiente del CONICET

  • Integrantes

    Dr. Adrian Góngora

    Investigador Laboratorio Cassara-IBYME

     

    Dr. Luis Haro Duran

    Becario posdoctoral del CONICET

     

    Lic. Antonela Diaz Nebreda

    Becaria doctoral del CONICET

     

    Lic. Angela Rodriguez

    Becaria doctoral ANPCyT

     

Línea de investigación

Estudio de receptores a histamina y sus mecanismos de acción.

La histamina ejerce múltiples acciones mediante la interacción con receptores específicos, habiéndose descrito hasta el momento cuatro subtipos de los mismos: rH1-rH4, todos pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Estos receptores cumplen funciones en la respuesta alérgica inmediata, en la secreción ácida gástrica y en procesos de proliferación y diferenciación celular, entre otras. Ligandos de los rH1 y rH2 son ampliamente utilizados para el tratamiento de alergias y acidez gástrica, respectivamente, y de hecho los antagonistas del sistema histaminérgico se encuentran entre las veinte drogas de venta libre y bajo receta más consumidas a nivel mundial.

Nuestro laboratorio durante los últimos años ha realizado numerosos aportes sobre la señalización y regulación de la respuesta a través de los rH1 y rH2 a histamina y recientemente ha demostrado la existencia de una regulación cruzada a nivel de los receptores. En este mecanismo participan la desensibilización cruzada de los receptores y la heterodimerización y cointernalización de los mismos luego del estímulo con agonistas. Nuestro próximo paso será profundizar los conocimientos acerca de los mecanismos de regulación cruzada de los receptores a histamina y analizar su posible relevancia terapéutica, con el fin de aportar nuevas bases para la utilización racional de agonistas o antagonistas en distintas patologías, el desarrollo de nuevos fármacos, el planteo de nuevas estrategias terapéuticas y la búsqueda de nuevos blancos de acción.

Proteínas de resistencia a multidrogas (MRPs), exclusión de AMPc:y receptores a histamina como blancos/marcadores para el tratamiento de leucemias.

El cáncer constituye hoy en día una de las principales causas de muerte humana. Según la Fundación para combatir la leucemia (FUNDALEU), en Argentina, habría cerca de tres mil casos nuevos de leucemia por año, de los cuales mil corresponden a Leucemia mieloide aguda (LMA). Dado que las terapias convencionales son altamente tóxicas y en muchos pacientes no resultan ser curativas, es necesaria la identificación de nuevos blancos terapéuticos para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento. Es por ello que en nuestro laboratorio investigamos nuevas estrategias terapéuticas que solas o en combinación con la quimioterapia permitan obtener mejores resultados. Hemos demostrado previamente que el balance entre la producción, degradación y exclusión de AMPc es esencial para la proliferación/diferenciación de células leucémicas. Diferentes moléculas participan en esta regulación como el receptor H2 a histamina, las fosfodiesterasas y el transportador de AMPc MRP4, entre otras. Nos proponemos determinar la existencia de una regulación entre la expresión de receptores H2 a histamina y de MRP4 así como su relación con la proliferación/diferenciación celular en modelos in vitro e in vivo de leucemias humanas. Estos dos blancos moleculares asociados a la cascada del AMPc han sido estudiados en profundidad por nuestro laboratorio, y demostrada su asociación con el deseado proceso de inducción de diferenciación celular, pero al presente no existen  estudios que permitan postular su acción sinérgica o posible aplicación de estrategias polifarmacologicas, en terapia diferenciante.

Factores pro-angiogénicos como blancos farmacológicos neutralizables mediante el desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados

La angiogénesis es el proceso por el cual se generan nuevos vasos sanguíneos a partir de los pre-existentes, aportando a los tejidos en crecimiento o en reparación de nutrientes y oxígeno necesarios para la proliferación de las células que los componen. Este mecanismo involucra un balance entre moléculas pro y anti-angiogénicas. Al primer grupo corresponden el factor de crecimiento del endotelio vascular y sus receptores, el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento plaquetario, entre otros. Dado que la progresión neoplásica involucra necesariamente el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, hemos creado una serie de de anticuerpos monoclonales (AcM) neutralizantes de la actividad de los factores pro-angiogénicos mencionados habiendo obtenido versiones recombinantes y humanizadas (AcMh) del Factor de crecimiento vascular o VEGF. Los AcMs correspondientes al factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y del receptor 2 del VEGF también conocido como KDR continúan siendo caracterizados.. Parte de este proyecto forma parte de un Convenio de Investigación y Desarrollo CONICET-Cassará. En tal sentido  surgió la presentación de un Registro de Patentabilidad enviado a la US-Patent and Trademark Office en el año 2011 Nº 61/531944, titulado: "Anti-VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to VEGF-A and cross reactivity to VEGF-B". Una nueva documentación más elaborada fue presentada en 2014 bajo la resolución No 1024.013. Además el Presidente del CONICET Dr. Roberto Salvarezza y el resto de los Miembros del Directorio elaboraron un Convenio de Co-titularidad de Patente denominado "Anticuerpo Monoclonal Anti VEGF" Res. No. 666 del 20 de marzo de 2014 reforzando el marco legal del desarrollo de nuestro laboratorio. Nos encontramos realizando una variedad de AcM neutralizantes de otras moléculas pro-angiogénicas para extender el espectro de acción contra la evasión anti-angiogénica que se evidencia cuando se emplean protocolos mono-terapéuticos. Esperamos de esta manera contar a la brevedad con una batería de AcMh de amplio espectro que eventualmente puedan ser de utilidad en la clínica oncológica.

Desarrollo, caracterización y evaluación de la capacidad angiogénica de nuevos biomateriales cerámicos vítreos modificados por litio (Li) para medicina regenerativa.

Una de las principales limitaciones en medicina regenerativa de tejidos vascularizados es la dificultad de lograr una rápida neovascularización necesaria para el transporte e intercambio de oxígeno, nutrientes, factores de crecimiento y células que participan en el proceso de reparación y/o regeneración tisular. En tal sentido y dado su gran potencial terapéutico, es creciente el interés en la investigación y desarrollo de biomateriales que posean capacidad intrínseca de modular la actividad angiogénica. Evidencia experimental reciente señala que el litio (Li) estimula la secreción in vitro de factores de crecimiento con actividad proangiogénica y participa durante la angiogénesis in vivo, a través de la activación de la vía canónica de Wnt / β-catenina. Los iones de Li pueden bloquear la fosforilación de la β-catenina, lo que resulta en la acumulación de β-catenina citoplasmática, post-translocación al núcleo  y activación de la señalización por Wnt.

Para tal fin, se están evaluando los efectos angiogénicos de los productos de disolución de micropartículas (<0.5 µm) de vidrio bioactivo del sistema 45S5 dopado con litio (Li), utilizando células endoteliales derivadas de la vena del cordón umbilical humano (HUVECs) y embriones de pez cebra (Danio rerio) dado las ventajas que poseen estos últimos como modelo experimental in vivo alternativo a los modelos corrientes. Entre ellas, su disponibilidad universal, relativo bajo costo, rápido desarrollo y crecimiento de los embriones, y adecuación a normas éticas vigentes para el uso de animales de experimentación.

Los resultados obtenidos resultarían de particular interés por la implicancia que posee la utilización de nuevos biomateriales en medicina regenerativa. Considerando que los yacimientos de Li de mayor importancia económica se encuentran en la región noroeste del país, principalmente en las cuencas evaporíticas (salares) de la Puna, la elaboración y estudio de materiales biocerámicos vítreos modificados por Li contribuye al objetivo del aprovechamiento de sustancias naturales regionales para la obtención de nuevos productos de alto valor agregado, en concordancia con los temas estratégicos establecidos en el Plan Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva 2012-2015. Además, los resultados del presente proyecto son potencialmente transferibles a empresas vinculadas al desarrollo de productos farmacéuticos y/o biomédicos, estimando que la generación de conocimientos se proyecte en la producción de una tecnología nacional a ser aprovechada por la sociedad.

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